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非酒精性脂肪性肝病与2型糖尿病,孰为因果?

发布时间:2018-01-08 15:28 来源:环球医 编辑:Claire

非酒精性脂肪肝(NAFLD)已成为世界范围内最常见的慢性肝病之一。传统上认为NAFLD是代谢综合征(MetS)的后果。然而,NAFLD与MetS组分之间的联系,尤其是2型糖尿病(T2DM)、高血压(HTN)和心血管疾病(CVD)之间的关系比以前认为的还要复杂。

实际上,NAFLD的不良反应远远超出了肝脏范围,大量的临床证据表明NAFLD可能先于和/或促进了T2DM、HTN和动脉粥样硬化/ CVD的发展。今天我们一起来看脂肪性肝炎与2 型糖尿病之间的关联。

糖尿病增加NAFLD的风险

2型糖尿病患者的NAFLD发病率较高。事实上,大型医院研究中这些患者中的NAFLD发病率约为45%~75%,基于人群的研究中,NAFLD发病率约为30%~70%。 例如,在Valpolicella心脏糖尿病研究中,涉及近3000例意大利2型糖尿病门诊患者,超声检查发现NAFLD的患病率为69.5%。

大量证据还表明,2型糖尿病患者发生NASH的风险很高,而发生严重的肝脏并发症(肝硬化、肝衰竭和HCC)的风险增加了2~4倍。值得注意的是,在双重肝活检研究中,2型糖尿病事件的发展是NASH和肝纤维化发展的最强预测因子。

最近的研究使用磁共振成像技术评估肝脂肪变性和磁共振弹性成像评估肝硬化,报道了2型糖尿病患者肝脂肪变性和晚期纤维化的比例较高(分别为65%和7%)。一项纳入了2000名中国2型糖尿病门诊患者的队列使用FibroScan评估肝脏脂肪和纤维化,报道了肝脂肪病和进展期纤维化的比例分别为73%和18%。值得注意的是,在接受肝活检的患者中,56%的患者存在NASH,50%存在进展期肝纤维化。肝活检证实,血清转氨酶正常的肥胖2型糖尿病患者的NASH发病率高达56%。

从另一个角度来看,共患NAFLD对2型糖尿病患者的生存有不利的影响。 Zoppini等人利用威尼托地区(意大利北部)的死亡证书电子行政数据库数据,发现糖尿病患者死于慢性肝病的风险几乎高出3倍,这主要是归因于NAFLD。

令人担忧的是,据一个近250万加拿大人的管理数据库报道,新诊断的2型糖尿病在12年的随访中可能发生肝硬化、肝功能衰竭或肝移植的风险增加2倍。此外,前瞻性研究显示,2型糖尿病、NAFLD / NASH与HCC发生风险有密切关系。临床前和观察性研究提示,降血糖药可调节2型糖尿病患者发生HCC的风险。但是,由于对照组的固有的癌症改善作用,应该谨慎地解释每种降血糖药的作用。

NAFLD增加2型糖尿病的风险

最近综述表明,超过20项观察性队列研究报道NAFLD(主要通过超声检测)与2型糖尿病发生风险显著相关。最近一项荟萃分析纳入了来自20个观察性研究的117,000名非糖尿病个体的数据,结果表明,中位随访5年期间,NAFLD发生2型糖尿病风险增加近2倍。最近,迄今为止最大的前瞻性研究,包括1996~2014年期间接受过两次或两次以上健康检查的133,000名台湾非糖尿病个体,在调整了年龄、性别、糖尿病家族史、肥胖等糖尿病常见危险因素后,证实超声诊断的NAFLD与2型糖尿病事件风险增加显著相关。

一项纳入近25000例非糖尿病个体的韩国队列研究发现,即使调整了多个协变量,根据基线时超声提示的NAFLD严重程度,2型糖尿病事件的5年风险也逐渐增加。同样,根据NAFLD纤维化评分(NFS)评估进展期肝纤维化的可能性对NAFLD患者进行分层分析后发现,与低NFS组相比,中、高NFS组的患者发生2型糖尿病的可能性增加两倍。迄今为止,关于长期NAFLD或其组织学特征如何影响2型糖尿病事件的风险知之甚少。最近,一项纳入了396例肝活检证实为NAFLD的非糖尿病成人的瑞典回顾性队列研究显示,平均随访18.4年,3-4期肝纤维化患者发生2型糖尿病的比例显著高于0-2期肝纤维化(51% vs 31%)。然而,对于0-2期肝纤维化的患者,脂肪评分与2型糖尿病的风险独立相关。NASH的组织学特征与2型糖尿病风险无关。

值得注意的是,随着NAFLD的改善或解决,2型糖尿病事件的风险也会随着时间的推移而降低。例如,在一项纳入超过13,000名韩国人的队列中,研究者指出,在超过5年的时间内,超声检查的脂肪肝状态改变与2型糖尿病事件风险显著变化相关。随着时间的推移,脂肪肝逐渐消退的个体的2型糖尿病风险显著降低,且与潜在的混杂因素无关。同样,对近4,000例非糖尿病个体随访10年日本队列研究显示,超声检查提示NAFLD的改善与T2DM事件风险降低约70%相关。然而,这两项研究并不是NAFLD管理的随机对照试验,因此应谨慎解释这些结果。

总的来说,许多研究已经清楚地表明,NAFLD与2型糖尿病发病风险增加近2倍相关,且独立于超重/肥胖和其他常见危险因素。这种相关关系随着时间的推移,随着NAFLD的改善或解决而改善。然而,NAFLD是否会导致2型糖尿病风险增加,或者是其他共同风险因素(如内脏脂肪组织)的标志,尚不确定。在非亚洲人群中也需要进行更大规模的风险因素的前瞻性研究,因为大多数已发表的研究都是在亚洲人群中进行的。目前的临床指南建议NAFLD患者检测空腹血糖或糖化血红蛋白水平常规筛查2型糖尿病,或在高危患者人群中进行口服葡萄糖耐量试验。